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    2021版PMTA法規解讀(二)

    編輯導讀:FDA于2021年1月27日發布PremarketTobacco Product Applications and Recordkeeping Requirements意見反饋版,相較于2020年9月25日發布的征詢意見版,該版文件不僅對新型煙草產品PMTA認證提出了一些新的要求

    FDA于2021年1月27日發布PremarketTobacco Product Applications and Recordkeeping Requirements意見反饋版,相較于2020年9月25日發布的征詢意見版,該版文件不僅對新型煙草產品PMTA認證提出了一些新的要求,同時也對各種反饋意見進行了回復或解釋。
     
    我們將文件中FDA針對各項意見的解釋與回復做以整理,選取與電子煙相關的評論話題,逐一翻譯,并且針對其中一些話題給出我們的解讀,僅供業內朋友參考交流。每段問答我們都將文件的原文附于其后,如有歧義,請以原文為準。

    評論11 

           一個評論要求FDA要么在“HPHC”的定義中規定PMTA提交文件的測試數據必須涵蓋全套列表的有毒有害物質成分,或者要么在法規其它的部分中體現出全套列表的有毒有害物質。
    FDA的回復

           我們不認為HPHC的定義需要做任何更新,FDA在現有的定義中描述了組成HPHC成分的準則而不會具體指出是什么化學物質構成了HPHC成分。相反,FD&C法案904章節要求FDA建立并定期審核HPHCs列表。同時針對PMTA,本法規的VIII.B.9.a.v.章節說明了并不強制要求申請者進行全HPHCs的測試,而是根據產品本身的性質設計實驗,測試包括部分HPHCs在內的一系列組成成分,同時解釋說明所測試成分的合理性。

           同樣,由于不同煙草產品之間的差異性,我們不想給出硬性的規定必須要檢測的化學成分列表。我們相信廠家比我們更了解他們的產品,更清楚他們的產品能釋放出哪些化學物質。因此,在科學合理的前提我們相信給予申請者更多的自主權來決定測試項目和測試內容能幫助他們更高效的來準備PMTA的申請。

    咨源解讀 

           顯而易見,這是FDA在為后續的HPHC列表升級做鋪墊,基于對產品的理解以及未來可能的材料升級,有很大可能會引入新的有毒有害物質,因此,HPHC是一定會擴大的。然而,我們企業在做研究時,基于不同的設計以及預期的試驗結果,不一定在每個試驗對完整的HPHC進行考查。所以,FDA也給企業留下了足夠的自主空間。

    法規原文 

    Comment 11: One comment stated thatFDA should either change the definition of the term “harmful or potentiallyharmful constituent” (HPHC) to include a list of all HPHCs for which testingresults must be submitted in a PMTA or include a list of all such HPHCselsewhere in the rule.

    FDA Response 11: FDA declines to revisethe definition of HPHC. In defining this term, FDA is describing criteria forwhat constitutes an HPHC and is not attempting to identify specificconstituents. In contrast, section 904 of the FD&C Act requires FDA toestablish, and periodically revise, a list of HPHCs. More importantly for PMTAcontent, as discussed in section VIII.B.9.a.v. of this document, an applicationwould not be required to contain testing for all HPHCs; rather, it would berequired to contain testing for constituents, including HPHCs, that arecontained within and can be delivered by the type of product and contain adescription of why the HPHCs that were tested are appropriate for the type ofproduct.

    FDA similarly declines toset forth a list of constituents that must be tested because it would be overlybroad as it pertains to most tobacco products. It is FDA’s understanding thatmanufacturers have information concerning what constituents might be emittedfrom their specific tobacco products. FDA believes that allowing applicants touse this knowledge in selecting the appropriate constituents for testing wouldresult in a more efficient process for preparing PMTAs than requiringmanufacturers to test for each constituent in a broad list, including HPHCsthat might not pertain to the applicant’s specific product.

     

    評論18 

           有不少評論指出FDA應該標準化提交文件中所需要的數據,同時應該允許申請廠家在提交相似產品時使用同樣的標準化數據,比如產品中使用了相同的成分等等,如此可以同時提高申請和審核的效率。

    FDA的回復 

           如果申請廠商想要使用相同的數據庫,我們鼓勵大家使用共享資源,比如煙草產品主文件(TPMF)。申請者也可考慮在PMTA提交文件中交叉引用提交過的煙草產品風險改進申請(MRTPA)中的內容。對于那些想提交MRTPA但還沒收到上市許可的申請廠商,建議他們可以只提交一個申請同時尋求上市許可和風險改進許可(PMTA和MRTPA結合體)。如果申請廠商決定分開提交PMTA和MRTPA,我們建議他們在PMTA中包含完整的內容(比如生產制造、產品配方等等),然后在MRTPA中交叉引用相關信息。

           在本法規中,除了subpart B中所描述的內容之外,我們不會考慮所提交文件外部的交叉引用內容。對于申請文件中重復出現的內容可以選擇內容交叉引用以避免冗長的重復文件。如果申請廠商想要交叉引用已提交過的非煙草主文件或MRTPA(比如同質等同申請,或是已提交過的其它產品PMTA),他們則必須在該申請文件中包含完整的相關信息以減輕我們的審核難度并避免耽擱審核的進程。

    咨源解讀 

           FDA一直在提倡企業建立并使用TPMF來橋連和加速產品的認證。因此,我們有理由相信,TPMF將是未來申請的一個重要組成部分?;跓熡突蜷_放式器具的TPMF,其臨床前研究,甚至是臨床研究都有可能成為下一款產品申請的主要部分,從而使后續的申報變得相對簡單、便捷。

    法規原文 

    Comment 18: A number of commentssubmitted similar concerns about the lack of data standardization, stating thatFDA should standardize the data required to be submitted and allow companies torely on the same pool of standardized data where it applies to similar aspectsof their new tobacco product, such as submitting the same ingredients, toimprove the efficiency for both application submission and review.

    FDA Response 18: When companies want torely on the same pool of data, FDA encourages the use of shared resources, suchas tobacco product master files, where appropriate. Applicants may also includecontent in a PMTA by cross-reference to a pending MRTPA for the same tobaccoproduct.14 FDA recommends that applicants seeking to market a new tobaccoproduct that has not previously received marketing authorization as a modifiedrisk tobacco product (MRTP) submit a single application to seek both amarketing granted order and a modified risk granted order (i.e., a combinedPMTA and MRTPA); however, where an applicant chooses to submit a separate PMTAand MRTPA, FDA recommends that an applicant submit the full text of any commoncontent (e.g., the manufacturing or product formulation sections) in a PMTA andinclude it in the MRTPA by cross-reference. This approach would prevent anytranscription errors and would allow for a more effective review by FDA becausethe content would only need to be reviewed once to be considered as part ofboth applications.

    Under this rule, exceptas described in subpart B, FDA will not consider content included by cross-referenceto any other sources of information outside of a submission. An applicant mayuse internal cross-references for any content that would need to be referencedin multiple sections of a PMTA (i.e., include the full text of the content inone section and use cross- references to the content in other sections), ratherthan including the full text of the same information multiple times. If anapplicant wishes to include information it has previously submitted to FDAother than a master file or a pending MRTPA (e.g., portions of an SE Report orpreviously submitted PMTA for a different product), the applicant must includethe full text of such information in its PMTA. FDA is implementing thisrestriction because cross-referencing information from other types ofapplications (e.g., SE Reports, previously submitted PMTAs for differentproducts) can make review difficult and contribute to delays in the reviewprocess.

     

    評論19 

           有評論陳述了FDA應該增補一個有關申請格式的要求,以此允許PMTA申請中交叉引用已經提交過的其它產品PMTA相關信息。

    FDA的回復 

           法案§ 1114.7(b)已明確允許申請廠商在申請相同產品時可以交叉引用煙草產品主文件(TPMF)和煙草產品風險改進申請(MRTPA)。但我們不同意允許交叉使用任何已經提交的PMTA申請,因為如此會極大增加我們完成PMTA審核的工作量,同時也會增加出現錯誤信息的可能,降低審核效率。另外我們不認為允許交叉使用任何已經提交過的PMTA可以提高我們審核的效率。故此,我們還是鼓勵申請方提交煙草產品主文件作為交叉引用的主要信息來源。

           此外即使申請廠商在一個PMTA申請文件中包含多個產品,我們在審核過程中會認為每一個產品是一個獨立的PMTA申請,所以希望申請廠商在文件中針對每一個產品都做好相關的目錄和內容。

    咨源解讀 

       FDA上述的要求并非否定TPMF,TPMF的作用和重要性毋庸置疑。只是,FDA基于實際考慮,在我們提交新產品PMTA申請時,如果更加清晰的表達相關聯的內容,那么對他們的審核效率是有幫助的。從FDA的角度來說,如果只給一個TPMF編碼,他們可能會花很多時間去調取檔案進行查閱,而如果把這些信息直接放在申報文件里,則會更加方便他們的審核。這步操作對我們企業而言,并不費事,只是拷貝粘貼即可。但準備好一套完整的TPMF,也是輕松進行拷貝粘貼的前提。

    法規原文 

    Comment 19: One comment stated thatFDA should amend the application format requirements so that it allows PMTAs toinclude information by cross-reference to parts of previously filed PMTAs fordifferent products that contain studies applicable to the new tobacco product.

    FDA Response 19: The format requirementsof § 1114.7(b) permit an applicant to cross- reference a tobacco product masterfile or a pending MRTPA for the same tobacco product. FDA declines to revise §1114.7(b) to broadly allow an applicant to cross-reference informationcontained in any previously filed PMTA because it could result in a process inwhich FDA would have to pull information from a variety of sources to have acomplete PMTA for review, which would increase the potential for error anddecrease the efficiency of FDA’s review.

    Additionally, permittingan applicant to broadly cross-reference information presented for differentproducts would not necessarily result in a more efficient review process. FDAis limiting the ability of applicants to cross-reference content frompreviously reviewed PMTAs to specific circumstances set forth in §§ 1114.15 and1114.17 where it would facilitate application review. Where an applicantintends to submit the same information in multiple applications submitted atdifferent periods in time, FDA recommends establishing a TPMF containing theinformation so that it could be included by cross-reference in eachapplication.

    An applicant may alsosubmit a single premarket submission for multiple products (i.e., a bundledPMTA) and a single, combined cover letter and table of contents across allproducts; however, when FDA receives a premarket submission that coversmultiple new tobacco products, we intend to consider information on eachproduct as a separate, individual PMTA and it is important to identify thecontent that pertains to each product.

     

    評論20 

           有很多評論要求FDA提供更多的信息來指導如何將多個有關聯的、相似的煙草產品PMTA整合到一個申請文件中。其中一個評論要求FDA澄清煙油廠商是否能綁定提交口味不同但其它成分相同的煙油產品?封閉式廠商能否綁定提交參數相似的產品?另外一個評論則要求FDA說明應該如何提交那些分開售賣但是會一起使用的產品,比如封閉式煙油、封閉式煙彈、封閉式電子煙和所使用的煙油等。

    FDA的回復 

       對于同一個廠商生產的、屬于相同亞類(見§ 1114.7(c))的產品,我們建議申請方可以綁定申請PMTA。這類同屬相同亞類產品綁定申請的PMTA需要使用FDA的4057b表來確認綁定申請中的所有產品。另外我們也建議將產品和相應的配件、部件一同綁定申請。針對封閉式電子煙產品,我們認為器具和所使用的煙油應該一起綁定申請PMTA;針對開放式的電子煙產品,我們不建議將器具和煙油綁定申請PMTA,除非廠商聲明煙油僅僅是為該開放式器具設計和使用的。我們再次提醒申請廠商,不論申請包含單個產品還是多個產品,抑或是多個部件、配件,我們在審閱過程中都默認每一個產品都是一個單獨的PMTA。所以申請文件必須清晰明確的闡明每一個產品的相關內容信息,否則我們有可能拒絕接受或是受理該申請。

    法規原文

    Comment 20: Multiple commentsrequested additional information regarding how they should bundle multiplePMTAs for related or similar tobacco products into a single submission. Onecomment requested that FDA formally clarify whether e-liquid manufacturers andmanufacturers of closed-system devices may bundle applications for multipleflavors of e-liquid that share common nicotine strengths, package sizes,propylene glycol/vegetable glycerin ratios, or other characteristics. Anothercomment requested information regarding how a manufacturer should submit PMTAsfor products that are used together but may be sold separately (e.g., closede-liquids, such as cartridges or pods that are not intended to be refillable,and the e-cigarette with which the e-liquids would be used).

    FDA Response 20: FDA recommends that anapplicant group PMTAs for products in the same subcategory (see § 1114.7(c))that are produced by the same manufacturer into a single submission becausethey will likely share a significant amount of application content. An applicantgrouping PMTAs together by subcategory would be required to use Form FDA 4057bto identify the products that are contained in the grouped submission.Additionally, FDA recommends an applicant group PMTAs for a new tobacco productand its components or parts into a single submission where an applicant seeksto sell the components or parts separately. As discussed in section VIII.B.3.of this document, FDA generally considers an open e-cigarette, also referred toas a refillable e-cigarette, to be an e-cigarette that includes a reservoirthat a user can refill with an e-liquid of their choosing. A closed e-cigaretteis an e-cigarette that includes an e-liquid reservoir that is not refillable,such as a disposable cigalike, or that uses e-liquid contained in replaceablecartridges or pods that are not intended to be refillable. For example, if amanufacturer wanted to sell a closed e-cigarette and the closed e-liquids(e.g., nonrefillable cartridges or pods) that could be used with thee-cigarette separately, it should group a PMTA for the e-cigarette and PMTAsfor each of the e-liquids into a single submission. FDA does not recommendgrouping open e-liquids and open ENDS devices that will be sold separately in asingle submission except for instances where the applicant is seeking amarketing granted order for the e-liquids that have been designed by themanufacturer to be used solely in a particular open ENDS device. FDA remindsapplicants that we intend to consider information on each product as aseparate, individual PMTA, so it is important to identify the content thatpertains to each product. If an applicant does not clearly identify the contentin the submission that makes up the PMTA for each product, FDA may refuse toaccept or refuse to file the submission.

     

    評論21 

           有評論提到法案§ 1114.7(c)(3)(iii)應該增補內容要求披露新型煙草產品中所使用的所有口味添加劑和溶劑的成分信息。

    FDA的回復 

           我們拒絕該提議,因為相關的要求已經在法案§ 1114.7(i)(1)(ii)中做了說明,要求提供產品全套列表的成分、添加物、組成要素等。法案1114.7(c)(3)(iii)的標題是“概要信息”,目的是讓我們快速判斷產品是否屬于煙草中心管轄以及產品的基本信息。所以不需要在這里要求提供產品完整的成分列表等詳盡信息。

    咨源解讀 

           FDA對于申報文件的原則一直是“不要說廢話!”現在很多申請人都將材料做成十萬頁Plus,里面充斥著大量的重復和廢話,這無疑增加了FDA的工作量和審核難度;更因為重復內容過多,偶爾加一句有用的內容,反而使FDA漏掉這句關鍵性信息。因此,咨源科技再次強調,申請文件并非以多為美,要以邏輯清楚,內容簡明額要為基礎。主文檔一定要條理清晰易讀,所有證明性文件和數據可以做成附件。

     

    法規原文 

    Comment 21: One comment stated that§ 1114.7(c)(3)(iii) should be amended to require disclosure of all flavoringagents regardless of whether they constitute characterizing flavors and allsolvents rather than just propylene glycol and glycerin in all new tobaccoproducts.

    FDA Response 21: We decline to make thisproposed edit, because such information is already required as part of the fulllisting of all of the product’s ingredients, additives, and constituents in §1114.7(i)(1)(ii). Section 1114.7(c)(3)(iii), entitled “general information,” isintended to allow FDA to quickly determine whether the product is under CTP’sjurisdiction and readily identify the specific product that is the subject ofthe application. A complete listing of all flavoring agents and solvents inthis section would not further the purpose of this section.

     

    評論23 

           有評論認為FDA應該在法案§ 1114.7(c)(3)中刪除有關識別產品類別及亞類別的要求,原因在于申請廠商應該將他們的產品與其它所有種類的煙草產品進行對比,同時FD&C法案910(b)章節也沒有對產品類別分類做出考慮。該評論也指出沒有證據支持產品使用者會在相同的類別下更換使用產品,相反現實世界的使用情況表明使用者會在不同類別的煙草產品之間更換使用。

    FDA的回復 

       我們不同意該評論的說法,產品的類別和亞類別分類不僅能讓我們識別該產品,更重要的是能提供包括與產品設計成分相關的健康風險信息、產品包裝設計風險信息、操作原理、及警告信息要求等。具體來說,識別產品的類別和亞類別能確保我們區分那些相同品牌/亞品牌下但屬于不同類別/亞類別的產品。舉例比如一個PMTA申請中的產品與其它產品屬于同一個品牌/亞品牌,但是該產品被識別為無煙煙草產品,那么我們在審核該產品的商標等信息時會確保它們符合 “Comprehensive SmokelessTobacco Health and Education”法案的要求。除此之外,理解產品的分類能讓我們決定該產品的申請是否符合§ 1114.27(b)(1)(ii)(B)法案的要求,對比其與相同分類產品的健康風險差異以及與至少一種不同分類的產品健康風險差異。

    法規原文 

    Comment 23: One comment stated thatFDA should remove the requirement to identify the category and subcategory ofthe tobacco product in § 1114.7(c)(3), because applications should comparetheir products to all other tobacco products and product categories are notcontemplated under section 910(b) of the FD&C Act. The comment also statedthat there is no justification to support the potential for users to switchbetween products within categories when real-world evidence shows that currentusers may switch to products from different categories.

    FDA Response 23: FDA declines to removethe requirement to identify a product’s category and subcategory. Not only doesthis information allow FDA to identify the product, it provides importantcontext for information contained in the application, including but not limitedto health risks associated with product design and its constituents, productand packaging design risks and misuse hazards, principles of operation, andwarning statement requirements. Specifically, identifying a product’s categoryand subcategory ensures that FDA is able to distinguish between products thathave the same brand and subbrand, but a different category or subcategory,which may be associated with different health risks, design risks or even havedifferent warning statement requirements. For example, if an applicant submitsa PMTA for a product that has the same brand and subbrand as another productbut has been identified as smokeless tobacco, FDA will review the productlabeling to ensure it complies with category specific applicable requirementssuch as the Comprehensive Smokeless Tobacco Health and Education Act.

    Additionally,understanding the category will allow FDA to determine whether the applicationmeets the requirement in § 1114.27(b)(1)(ii)(B) to compare the health risks ofthe new tobacco product to the health risks of products in the same productcategory and products in at least one different product category.

     

    評論24 

           有評論認為FDA應該將所有的PMTA申請都遞送給“煙草產品科學咨詢委員會”(TPSAC),同時將所有PMTA申請向社會公開征集評論。該評論也提到如果遞送所有的PMTA申請給委員會不好操作的話,那么至少應該把大煙草公司的申請以及有代表性的小煙草公司的申請文件遞送給委員會審查。

    FDA的回復 

           我們不同意該評論的提議。FD&C法案910(b)(2)章節里提到FDA可以自主決定、或是在申請者提出要求后將PMTA申請遞送給煙草產品科學咨詢委員會征集意見評論等信息。但是該過程耗時長,需要的支持資源龐大,包括來來回回的文件反復編寫以確保商業機密信息不被泄露等。同時將PMTA申請向社會公開征集意見信息也需要投入大量的時間和經歷,操作起來并不現實。我們再次提醒大家FD&C法案的910(c)章節要求我們在收到申請的180天完成PMTA審核,所以我們必須要考慮到現實情況來決策整個審理的過程。

    咨源解讀 

          顯然,這是申請者“反客為主”的要求,以沉重的工作壓力迫使FDA放寬審核的難度,但FDA的反應是,他會采取主動權來決定此事,會否將申請遞交到TPSAC進行審核,主動權永遠在FDA。因此,企業在提交申請時,是否在申請中要求PMTA呈遞給TPSAC已沒有太大意義。

    法規原文 

    Comment 24: One comment stated thatFDA should refer all PMTAs to Tobacco Products Scientific Advisory Committee(TPSAC) and should make all PMTAs available for public comment. The commentstated that if referring all applications to TPSAC is unfeasible, FDA should atleast refer applications from major tobacco companies and representativeapplications from smaller companies.

    FDA Response 24: We decline to take thecomment’s suggestion. Under section 910(b)(2) of the FD&C Act, FDA has thediscretion, on its own initiative or upon the request of an applicant, to refera PMTA to TPSAC for reference and for submission of a report and recommendationrespecting the application. Referring an application to TPSAC is a lengthyprocess that requires extensive time and resources, including the significantback-and-forth process with an applicant to redact trade secrets andconfidential commercial information in an application before it can be madepublicly available. Receiving and reviewing public comments also requiressignificant time and resources. It would not be feasible to redact all PMTAs,receive and consider public comments, and receive and consider TPSAC’s reportand recommendations prior to acting on the expected high volume of applicationsthe comment is suggesting go to TPSAC within the 180- day review periodrequired by section 910(c) of the FD&C Act.

     

    評論25 

           有很多評論提到FDA應該要求申請廠商說明他們的產品是否屬于被認定的煙草產品,即2016年8月8日之前在美國售賣的產品。如果是,FDA則應要求他們提供這些產品的市場信息,包括銷售、商標、廣告、市場策略等。其中一個評論同時提到FDA還應該要求這些申請者描述這些這產品之前存在于美國市場時是否有利于保護群體的健康,如果不是則應該拒絕此次的PMTA申請。

    FDA的回復 

           我們已經在新法規中增補了內容要求PMTA申請中必須闡明產品首次在美國上市的時間。同樣法案§ 1114.7(k)的內容也要求申請者提供任何已知的和應該被知道的有關認定的煙草產品之前的上市信息。雖然之前的上市信息可以幫助我們更加了解產品,但我們不要求申請廠商來描述之前的上市是否有利于保護群體的健康,也不會為此而拒絕一個PMTA申請。我們會根據所有的PMTA提交資料來評估產品的上市是否有利于保護群體的健康,此外我們也要求廠商提供上市后的監管計劃來確保上市之后對群體健康的保護。

    法規原文 

    Comment 25: Multiple commentsstated that FDA should require applicants to specify whether the new tobaccoproduct is a deemed tobacco product that has been on the market prior to thedeadline for submitting a PMTA and, if so, require the submission ofinformation regarding the marketing of the product prior to applicationsubmission, including items such as prior sales, labeling, advertising, andmarketing strategy. One comment also requested that FDA require an applicantdescribe whether the prior marketing of its product has been APPH and denyapplications where this has not been the case.

    FDA Response 25: FDA has amended therule to require a PMTA to specify the prior dates, if any, during which thetobacco product was initially marketed. Additionally, the requirement in §1114.7(k) to submit full reports of investigations that are published or knownto, or which should reasonably be known to, an applicant includes the timeperiod during which an applicant previously marketed a deemed tobacco product.While information relating to the prior marketing of a tobacco product mayinform FDA review of a PMTA, FDA declines to require an applicant to describewhether it believed its prior marketing of a product was APPH, or necessarilydeny an application where prior marketing was not APPH. FDA will make its owndetermination as to whether permitting the marketing of the new tobacco productis APPH based on all of the contents of the application. In addition, FDA hasauthority to include postmarket requirements to help ensure that marketing ofthe product after authorization continues to be APPH.

     

    評論27 

           有評論贊同FDA所提出的有關樣品準備的要求,即申請廠商在PMTA被接受之后需要準備好產品樣品,以備FDA的要求。但是該評論指出FDA最好能提前告知廠商具體所需準備樣品的數量和類型,這樣也方便廠商提前安排好足量的樣品。

    FDA的回復 

           正如本法規VIII.B.5章節所描述的,我們要求廠商在提交PMTA后的30內準備好相應的樣品,等待FDA的指示隨時準備寄送給我們。雖然有很多諸如產品類別、產品特性等因素會影響到FDA所需要產品樣品的數量和類型,我們還是想在接受產品PMTA申請之后給出一個樣品數量和類型的確切決定的。但是,正如章節VIII.B.5.所描述的,申請者可以與FDA進行PMTA遞交前的會議討論是否有必要在PMTA申請過程中給FDA準備產品的樣品。

    法規原文 

    Comment 27: One comment agreed thatrequesting samples after a PMTA submission has been accepted makes sense;however, it stated that providing information regarding the quantity and typeof samples that will be required for submission in advance is important toensure that the samples FDA requires are actually available at the time ofrequest.

    FDA Response 27: As described in sectionVIII.B.5 of this document, FDA generally expects that product samples will be arequired part of a PMTA and that an applicant should be prepared to submit themin accordance with FDA instructions within 30 days after submitting a PMTA.Because the quantity and type of samples need for testing may vary based upon anumber of factors including product category and specific productcharacteristics, FDA intends to determine the quantity and type that will berequired after application acceptance. However, as noted in section VIII.B.5.,presubmission meetings with FDA may help provide additional information aboutwhether product samples will need to be included in a PMTA.

     

    評論28 

           我們收到了很多關于在FDA接受PMTA之后再準備提交樣品的相關評論。其中一個評論指出FDA的180天審核周期不能因為樣品的寄送問題而被推遲,該審核周期應該從接受申請開始計算時間。另一個評論指出相較于延遲啟動科學審核所帶來的損失要遠遠大于在樣品寄送問題上節省的開支。該評論還指出 FDA可以無限期的在樣品需求的問題上無限期的拖延PMTA受理進度。

    FDA的回復 

           我們不贊同評論中的說法。即使我們要求申請者準備樣品,那也只是在我們接受申請之后而不是要求申請者將樣品和申請同時提交。如此可以幫助我們有一定的時間來決定所需要的樣品數量、識別申請中的所有產品、準備好接受這些樣品的機構等等。另外,在我們接受申請之后再準備樣品寄送可以避免申請者不必要的開支,比如申請被拒絕接受或是根本不要求提供樣品。同樣也減少了我們后期處理不必要的樣品的工作量。

    我們會在接受申請后的第一時間告知申請廠商是否需要為下一步準備樣品??偟膩碚f,我們要求申請廠商在提交申請后的30內將所需要的樣品準備好,以便FDA隨時提出需求。同樣申請者可以與我們進行遞交前的會議來討論有關樣品準備的問題。

    法規原文 

    Comment 28: We received multiplecomments regarding FDA’s proposal to require an applicant to submit productsamples only after an application is accepted for review. One comment statedthat the start of FDA’s 180-day review period should not be postponed untilsamples are received and should instead begin at the time the application isotherwise complete except for samples. Another comment requested that FDA amendthe rule to allow applicants to submit product samples as part of its initialPMTA to avoid delays. The comment stated that the costs of the delaying thestart of substantive review outweigh any minor savings gained by postponinginevitable product sample submission. The comment also noted that under FDA’sproposed approach, FDA could indefinitely delay filing an application forreview by not requesting product samples after application acceptance.

    FDA Response 28: We decline to make therequested revisions. FDA will have applicants submit samples (if required byFDA) after acceptance of an application rather than as part of an initialsubmission. This timing will help FDA to determine the need for samples, allowthe samples to be tracked and identified as part of the correct application,and facilitate the submission of samples to testing facilities that areadequately prepared to accept them (e.g., one that has a refrigerated unit ifthe product needs to be stored at a certain temperature).

    Additionally, by havingapplicants submit samples after FDA accepts an application, applicants will beable to avoid the effort and expense of submitting samples if the applicationis not accepted for review or if samples are not required. It will also allowFDA to avoid similar concerns with respect to storage and the return of samplesfor applications where FDA refuses to accept a PMTA. As described in § 1114.27,if required by FDA, product samples will be necessary for application filing andFDA intends to refuse to file a PMTA for a lack of product samples if theapplicant has not submitted samples in accordance with FDA’s instructions bythe time FDA is prepared to make its filing determination.

    FDA intends to notify anapplicant if it determines after PMTA acceptance that product samples are notrequired for PMTA filing; however, even in such a situation, FDA may requestproduct samples during substantive review after an application is filed, asneeded.  FDA generally expects that,where required, samples will be requested within 30 days after applicationsubmission. Applicants may discuss the need for product samples during apresubmission meeting with FDA, which may speed up the sample submissionprocess.

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